一、 GMP驗證對臭氧滅菌提出的嚴格要求

       藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）于1962年首先在美國施行。我國于1988年由衛生部正式頒發(fā)了我國的GMP，這是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本法規，今后凡是沒(méi)有通過(guò)GMP驗證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，就不能進(jìn)行藥品生產(chǎn)。所以GMP驗證工作受到了藥品生產(chǎn)企業(yè)的高度重視，在我國的GMP中臭氧滅菌方法是被推薦的滅菌方法之一，給臭氧滅菌的應用帶來(lái)了前所末有的機遇。

二、 傳統滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點(diǎn)：

      傳統的滅菌方法主要是三種：一是紫外線(xiàn)滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習慣使用，其安全性可*性已被長(cháng)期的實(shí)踐所確認，人們對它們放心。但是，任何事物都有一分為二的，它們也有各自的缺陷。

紫外線(xiàn)滅菌的主要問(wèn)題在于：它穿透能力小，在紫外線(xiàn)照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著(zhù)使用時(shí)間的增加而減小，而且，燈管壽命短，更換過(guò)于頻繁，運行費用高。

       化學(xué)試劑滅菌，如甲醛熏蒸,操作麻煩,熏蒸時(shí)間長(cháng),有二次污染物,對人體有一定的危害,做一次甲醛熏蒸需要8個(gè)小時(shí),殘留物附著(zhù)潔凈室的墻壁上，和設備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內，其懸浮粒子數會(huì )增加。

加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點(diǎn)是溫度高，能耗大，有的物品如某些原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。

       以上三種傳統滅菌方法的弊端是客觀(guān)存在，但在沒(méi)有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點(diǎn)，彌補上述方法的缺點(diǎn)，就為臭氧滅菌進(jìn)入藥品生產(chǎn)開(kāi)辟了通道。事實(shí)上，臭氧消毒滅菌確實(shí)有它許多獨特的優(yōu)點(diǎn)。

三、 臭氧滅菌方法在藥品生產(chǎn)中的應用

       盡管在我國的GMP驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應用是在近二年才開(kāi)始熱起來(lái)。用得比較成功的有以下幾個(gè)方面：

1． 道容器的消毒滅菌

       在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道伐門(mén)，儀表聯(lián)結起來(lái)，組成一個(gè)生產(chǎn)單元。對它的消毒,傳統方法中比較好的是用酒精浸泡。反應罐，貯存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿(mǎn)酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉彎抹角處，儀表伐門(mén)的接頭處，還會(huì )有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮氣吹，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時(shí)間長(cháng)，操作過(guò)程復雜。用高壓蒸汽消毒也存在同樣的問(wèn)題，都很費力。

       現在用臭氧發(fā)生器來(lái)代替，相對來(lái)說(shuō)要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達到消毒滅菌的的要求。因為是對管道容器進(jìn)行內表層的消毒，所以臭氧濃度要用得高一點(diǎn)，我們采用的設計濃度大于50ppm。蘇州黎飛制藥廠(chǎng)用金葡菌作培養試驗，結果是陰性，達到了GMP驗證的要求。

       用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動(dòng)使用，對不同的罐進(jìn)行消毒，每個(gè)生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時(shí)得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮氣，也不要用高壓蒸汽。所以在制藥廠(chǎng)就能夠得到推廣。

2． 用中央空調凈化系統對潔凈區的消毒滅菌

       在制藥廠(chǎng)，一般來(lái)說(shuō)，潔凈區面積較大，多有中央空調凈化系統完成對各潔凈區的凈化消毒。傳統的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來(lái)代替是一個(gè)好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調凈化系統的風(fēng)道中，稱(chēng)為內置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著(zhù)風(fēng)道的氣流，送入各潔凈區，對潔凈區進(jìn)行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調風(fēng)道的外面，將臭氧打入中央空調的風(fēng)道中，然后被送到各潔凈室，稱(chēng)為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點(diǎn)。兩種方法消毒效果是一樣的。按照衛生部消毒規范的要求，對空氣消毒的臭氧濃度是5ppm，但事實(shí)上，潔凈區的消毒不僅是對空氣的消毒，實(shí)際上還包括了物體表面的消毒，所以，我們的設計濃度為10 ppm。每天上班前開(kāi)機二小時(shí)，上班時(shí)關(guān)機，就可以保證一天內潔凈區的浮游菌和沉降菌達到GMP的要求。

據煙臺綠葉制藥有限公司的檢測報告，應用康爾公司KCF-G型臭氧發(fā)生器，各潔凈區在40分鐘內，臭氧濃度均達到10 ppm以上，菌檢全部合格。圖一是該廠(chǎng)116灌裝車(chē)間實(shí)測臭氧濃度—時(shí)間曲線(xiàn)。而且每天做規定的沉降菌和浮游菌的檢測，每天都合格，完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時(shí)，使非生產(chǎn)作業(yè)班次減少，能耗減少，取得了十分滿(mǎn)意的效果。

      東北制藥總廠(chǎng)范國才等在《醫藥工程設計》2000年第3期上根據他們應用臭氧消毒的體會(huì )，對臭氧滅菌的原理選型，安裝使用，和經(jīng)濟效益作了詳細的報告，是一份有說(shuō)服力的報告。

      青島雙龍聯(lián)合制藥有限公司對臭氧滅菌用枯草桿菌做了挑戰性試驗，試驗結果滅菌達到98%，符合GMP驗證的要求。

3． 空間的消毒滅菌

      對于中央空調凈化系統以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需要單獨進(jìn)行滅菌處理。方法是選用康爾公司生產(chǎn)的KCF-T型臭氧發(fā)生器，直接安裝在該房間內。根據需要設定消毒時(shí)間，消毒結束便自動(dòng)關(guān)機，所以使用非常方便。

對于有潔凈度要求的房間，機內裝有過(guò)濾器，使臭氧發(fā)生器具有自潔凈功能。臭氧濃度按10-20 ppm設計。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿(mǎn)足臭氧濃度的要求，就可以達到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對房間的熏蒸要省事得多。

4．物品的表面消毒滅菌

      在藥品生產(chǎn)的過(guò)程中，常常要對原材料，工器具，包裝物等進(jìn)行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統的方法是用紫外線(xiàn)消毒。問(wèn)題主要是在于消毒不徹底，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場(chǎng)合是可以的。但遠不如臭氧的效果好。用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠(chǎng)是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內進(jìn)行消毒。臭氧濃度可以設計得高一點(diǎn)?？梢匀〉?00 ppm以上。HY-008型臭氧消毒柜，只要十幾分鐘就可以達到設計要求。

5．水的消毒滅菌

       在制藥廠(chǎng)用水的地方較多，有醫藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區別。根據不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達到滿(mǎn)意的效果。這里就不再詳細介紹了。

需要特別注意的是醫用注射液用水，則要求不能存在熱源。熱源是細菌病毒死亡之后留下來(lái)的內毒素。臭氧能不能消除熱源，有待進(jìn)行研究確定。如果確定臭氧可以除去水中的熱源，那么，臭氧在藥品生產(chǎn)中的應用又可以開(kāi)辟一條新的途徑。

       以上，僅從幾個(gè)方面介紹了臭氧在藥品生產(chǎn)中的應用實(shí)例，可以看出在藥品生產(chǎn)中臭氧是大有作為的。GMP驗證為臭氧技術(shù)的開(kāi)發(fā)提供了廣闊的機遇。我們一定要抓住這個(gè)機遇，在新的研究課題上有所突破，臭氧工作者的責任是制造出性能穩定可*的精品臭氧發(fā)生器，為藥品生產(chǎn)服務(wù)。同時(shí)，由于臭氧滅菌工藝在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的成功應用，也為GMP驗證提供了新型的強有力的武器，更有利于藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快通過(guò)GMP驗證。