一、總 則 1. 本附錄為國家藥品監督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（1998年修訂）對無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求的補充規定。 2. 藥品生產(chǎn)潔凈室（區）的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級別： 潔凈室（區）空氣潔凈度級別表 潔凈度級別塵粒最大允許數/立方米微生物最大允許數≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100級3,50005110,000級350,0002,0001003100,000級3,500,
按合法規定，應定期監控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。
（1）潔凈室（區）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。
（2）空氣凈化系統應按規定清潔、維修、保養并作記錄。
4. 藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗證內容必須包括：
（1）空氣凈化系統
（2）工藝用水系統
（3）生產(chǎn)工藝及其變更
（4）設備清洗
（5）主要原輔材料變更 5. 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗證內容還應增加：
（1）滅菌設備
（2）藥液濾過(guò)及灌封（分裝）系統 6. 水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質(zhì)量標準。 7. 印有與標簽內容相同的藥品包裝物，應按標簽管理。 8 . 藥品零頭包裝只限兩個(gè)批號為一個(gè)合箱，合箱外應標明全部批號，并建立合箱記錄。 9. 藥品放行前應由質(zhì)量管理部門(mén)對有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內容應包括：配料、稱(chēng)重過(guò)程中的復核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字後方可放行。 二、無(wú)菌藥品 無(wú)菌藥品是指法定藥品標準中列有無(wú)菌檢查項目的制劑。
1. 無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：
（1）最終滅菌臆期內生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
（2）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產(chǎn)周期內生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 2. 直接接觸藥品的包裝材料最後一次精洗用水應符合注射用水質(zhì)量標準。 3. 應采取措施以避免物料、容量和設備最終清洗後的二次污染。 4. 直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應有規定。 5. 藥液從配制到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔應有規定。 6. 物料、容器、設備或其它物品需進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區時(shí)應經(jīng)過(guò)消毒或滅菌處理。 7. 成品的無(wú)菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗。 8. 原料、輔料應按品種、規格、批號分別存放，并按批取樣檢驗。 三、非無(wú)菌藥品 1. 非無(wú)菌藥品是指法定藥品標準中未列無(wú)菌檢查項目的制劑。
（1）100,000級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng )傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序；
除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。
（2）300,000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；
口服固體藥品的暴露工序；
表皮外用藥品暴露工序；
直腸用藥的暴露工序。
（3）直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其藥品眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應規定儲存期和儲存條件。 2. 配料工藝用水及直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最後一次洗滌用水應符合純化水標準。 四、原料藥 1. 從事原料藥生產(chǎn)的人員應接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識培訓。 2. 易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存的廠(chǎng)房設施應符合國家的有關(guān)規定。 3. 原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：
（1）法定藥品標準中列有無(wú)菌檢查項目的原料藥，其暴露環(huán)境應為10,000級背景下局部100級；
（2）其它原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低於300,000級； 4. 中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗與生產(chǎn)環(huán)境有交叉影響時(shí)，其檢驗場(chǎng)所不應設置在該生產(chǎn)區域內。 5. 原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設備；密閉的設備、管道可以安置於室外。使用敞口設備或打開(kāi)設備操作時(shí)，應有避免污染措施 6. 難以精確按批號分開(kāi)的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時(shí)應編號；其收、發(fā)、存、用應制定相應的管理制度。 7. 企業(yè)可根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質(zhì)量體系的審核情況，確定物料的質(zhì)量控制項目。 8. 物料因特殊原因需處理使用時(shí)，應有審批程序，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負責人批準後發(fā)放使榆理制度，并有記錄。 9. 對可以重復使用的包裝容器，應根據書(shū)面程序清洗干凈，并去除原有的標簽。 10. 原料藥留樣包裝應與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產(chǎn)品標簽說(shuō)明相符的條件下，并按留樣管理規定進(jìn)行觀(guān)察
五、生物制品
生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，用於人類(lèi)疾病預防、治療和診斷的藥品。
生物制品的原材料具有生物活性，其組成成分十分復雜，因此必須對起始材料進(jìn)行嚴格的質(zhì)量控制；生物制品的生產(chǎn)涉及到生物學(xué)過(guò)程和生物材料的加工處理，這些生物學(xué)過(guò)程有其固有易變性。生物制品系在生產(chǎn)全過(guò)程中采用無(wú)菌控制，而又不能在最終容器中滅菌的生物活性制劑，有些制品的某些生產(chǎn)環(huán)節還有特定要求；生物制品的質(zhì)量控制多采用生物學(xué)技術(shù)和生物分析技術(shù)，其檢測結果的變異性遠遠大於物理、化學(xué)的測定，制品的某些質(zhì)量問(wèn)題在成品檢定中不能反映，需要對生產(chǎn)的過(guò)程加以限定。對生物活性的效價(jià)或效力檢定須采用同質(zhì)性的生物標準物質(zhì)的比較試驗，才能取得檢測結果。
目前，我國人用生物制品管理包括細菌類(lèi)疫苗（含、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合 鏈反應試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑；
深部組織創(chuàng )傷用制品和大面積體表創(chuàng )面用制品的配制、灌裝。 1. 各類(lèi)制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統等設施還應符合特殊要求。 2. 生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體階段，要求設備專(zhuān)用，并在隔離或封閉系統內進(jìn)行。 3. 卡介苗生產(chǎn)廠(chǎng)房和結核菌素生產(chǎn)廠(chǎng)房必須與其它制品生產(chǎn)廠(chǎng)房嚴格分開(kāi)，其生產(chǎn)設備要專(zhuān)用。 4. 芽胞菌操作直至滅活過(guò)程完成之前必須使用專(zhuān)用設備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿制品須在相應專(zhuān)用設施內生產(chǎn)。 5. 如設備專(zhuān)用於生產(chǎn)孢子形成體，當加工處理一種制品時(shí)應集中生產(chǎn)。在某一設施或一套設施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在規定時(shí)間內只能生產(chǎn)一種制品。 6. 生物制品的生產(chǎn)注意應廠(chǎng)房與設施對原材料、中間體和成品的潛在污染。 7. 聚合 反應試劑（PCR）的生產(chǎn)和檢定必須在各自獨立的建筑物進(jìn)行，防止擴增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。 8. 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測試劑，在使用陽(yáng)性樣品時(shí)，必須有符合相應規定的防護措施和設施。 9. 生產(chǎn)有種子批和細胞庫，應在規定儲存條件下，專(zhuān)庫存放，并只允許指定的時(shí)內使用，或者在80c以上保溫65c以上保溫循環(huán)或4c以下存放. 10. 管道系統、閥門(mén)和通氣過(guò)濾器應便於清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）應用蒸汽滅茵。 11. 生產(chǎn)過(guò)程中污染病原體的物品和設備均要與未用過(guò)的滅菌物品和設備分開(kāi)，并有明顯標志。 12. 生物制品生產(chǎn)用的主要原輔物（包括血液制品的原料血漿）必須符合質(zhì)量標準，并由質(zhì)量保證部門(mén)檢驗合格簽證發(fā)放。 13. 生物制品生產(chǎn)用物料須向合法和有質(zhì)量保證的供方采購，應對供應商進(jìn)行評估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩定性。 14. 動(dòng)物源性的原材料使用時(shí)要詳細記錄，內容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養條件、動(dòng)物的健康情況。用於疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物應是清潔級以上的動(dòng)物。 15. 需建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統。種子批系統應有菌毒種原始來(lái)源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。 16. 生產(chǎn)用細胞需建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統，細胞庫系統應包括：細胞原始來(lái)源（核型分析，致性）、群體倍增數、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。 17. 生產(chǎn)、維修、檢驗浩芳煅榛雇騁恢票?、标化侯^址?。生产企业亢Y莨冶曜計分票鈣涔ぷ髕繁曜肌?/p> 18. 生物制品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證部門(mén)應獨立於生產(chǎn)管理部門(mén)，直屬企業(yè)負責人領(lǐng)導。必須能夠承擔物料、設備、質(zhì)量檢驗、銷(xiāo)售及不良反應的監督與管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量檢驗結果均符合要求的制品主可出廠(chǎng)。 六、放射性藥品 1. 負責生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負人、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的部門(mén)負責人應具有核醫學(xué)、核藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識及放射性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗。 2. 從事質(zhì)量檢驗的人員應經(jīng)放射性藥品檢驗技術(shù)培訓，并取得崗位操作證書(shū)。 3. 從事生產(chǎn)操作的人員應經(jīng)專(zhuān)業(yè)技術(shù)及輻射防護知識培訓，并取得崗位操作證書(shū)。 4. 生產(chǎn)企業(yè)應設輻射防護管理機構，其主要職責為：
（1）組織輻射防護法規的實(shí)施，開(kāi)展輻射防護知識的宣傳、教育和法規培訓；
（2）負責對輻射防護工作的監督檢查；
（3）及時(shí)向有關(guān)部門(mén)報告放射性事故，并協(xié)助調查處理。 5. 廠(chǎng)房應符合國家關(guān)於輻射防護的有關(guān)規定，并獲得放射性同位素工作許可證。 6. 放射性藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求同無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品和原料藥中的規定；放射免疫分析藥盒各組分的制備應在300,000級條、襪、附加工作服等防護用品。生產(chǎn)人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場(chǎng)所工作時(shí)，應供給高效能的口罩；在嚴重污染的條件下，應根據需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。 7. 從事放射性藥品生產(chǎn)人員的工作服清洗前應進(jìn)行放射性污染檢測，已被污染的工作服應作特殊處理或按放射性廢物處理 8. 被放射性污染的場(chǎng)所應在防護人員監督下進(jìn)行專(zhuān)業(yè)清理，檢測合格後方可繼續使用。 9. 放射性工作區應設置盛放放射性廢物的容器，放射性廢物應按國家有關(guān)規定處理。 10. 放射性廢液、廢氣排放前應采取相應凈化處理措施，排放標準應符合國家有關(guān)規定。 11. 應按總則規定進(jìn)行驗證工作，并增加輻射防護效果、通風(fēng)櫥技術(shù)指標、廢氣、廢液排放等驗證工作。 12. 必須建立批記錄，內容包括：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。 13. 必須建立放射性核素的貯存、領(lǐng)取、使用、歸還制度，并有記錄。 14. 必須建立嚴格的輻射防護監督檢查制度，并有記錄。 15. 必須建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度，并有記錄。 16. 放射性藥品分內、外包裝。外包裝應貼有標簽和放射性藥品標志，并附使用說(shuō)明書(shū)；內包裝必須貼有標簽。 17. 運輸放射性藥品或核素擋灰淄崖?，无霉迹，应都s庸ど輝斐晌廴盡?/p> 18. 凈選藥材的廠(chǎng)房?jì)葢O揀選工作臺，工作臺表面應平整、不易產(chǎn)生脫落物。 19. 中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煅等廠(chǎng)房應與其生產(chǎn)規模相適應，并有良好的通風(fēng)、除塵、除煙、降溫等設施。 20. 中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠(chǎng)房應與其生產(chǎn)規模相適應，并有良好的排風(fēng)及防止污染和交叉污染等設施。 21. 中藥材篩選、切制、粉碎等生產(chǎn)操作的廠(chǎng)房應安裝捕吸塵等設施。 22. 與藥品直接接觸的工具、容器應表面整潔，易清洗消毒，不易產(chǎn)生脫落物。 23.. 進(jìn)口中藥材、中藥飲片應有口岸藥檢所的藥品檢驗報告。 24. 購入的中藥材、中藥飲片應有詳細記錄，每件包裝上應附有明顯標記，標明品名、規格、數量、產(chǎn)地、來(lái)源采收（加工）日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應有明顯的規定標志。 25. 中藥材使用前須按規定進(jìn)行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤的要做到藥透水盡。 26. 中藥材、中藥飲片的儲存應便於養護。 27. 批的劃分原則：
（1）固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗證，在規定限度內所生產(chǎn)一定數量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 | 
